高黏血癥動(dòng)物模型

高黏血癥(hyperviscosity syndrome, HVS)又稱高黏滯血癥或血液高黏滯綜合征，是指某種血液黏滯因子升高所造成的一種病理綜合征，也是臨床上冠心病、高血壓、腦卒中以及糖尿病、腎病等疾病的常見并發(fā)癥。患者由于血液黏稠度增高常可引起微循環(huán)障礙，使心、腦、腎等重要臟器血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致缺氧而使原有病情加重。

1 老年大鼠模型

(1)復(fù)制方法  分別采血測(cè)定平均體重約為350g，年齡為20月齡老年大鼠和平均體重約為600g，年齡為12個(gè)月齡的SD大鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

(2)模型特點(diǎn)  前者低切全血黏度、纖維蛋白原紅細(xì)胞比容和血沉方程K值極顯著性高于后者(P<0.01)，前者高切全血黏度、血漿黏度和血沉顯著高于后者(P<0.05)。本模型的優(yōu)點(diǎn)是指標(biāo)變化以自然老化為基礎(chǔ)，與老年高黏滯血癥患者發(fā)病原因類似；但動(dòng)物來源有限，且價(jià)格較貴。在很大程度上限制了其在實(shí)驗(yàn)研究中的應(yīng)用。

(3)比較醫(yī)學(xué)  近年來，隨著人類社會(huì)老齡化程度的升高，高黏滯血癥的發(fā)病率隨年齡增加亦呈明顯增高的趨勢(shì)。本模型根據(jù)大鼠隨自然增齡其血流變呈黏、濃、凝、聚改變的特點(diǎn)所建立，這些變化均與人類老年的血液流變學(xué)改變相似。同時(shí)老年大鼠易形成體內(nèi)、外血栓，由于臨床上常見的老年病如冠心病、腦血栓、糖尿病、腫瘤等均有血液流變性質(zhì)異常，尤以血液黏度的增高更為明顯。因此，采用自然老化大鼠作為高黏滯血癥模型動(dòng)物，適用于對(duì)臨床高黏滯血癥藥物治療及藥物篩選方面動(dòng)物模型的研究。

2 高脂飼料喂養(yǎng)法

(1)復(fù)制方法  用體重為2.5～3.0kg的實(shí)驗(yàn)兔，給動(dòng)物每天飼喂高脂飼料(膽固醇0.5％，蛋黃粉15％，豬油5％，基礎(chǔ)飼料79.5％)，連續(xù)喂養(yǎng)8周后，分別采血作血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定。

(2)模型特點(diǎn)  血液流變指標(biāo)測(cè)定結(jié)果顯示模型動(dòng)物全血比黏度、全血還原黏度以及紅細(xì)胞壓積均明顯增高，血液流變學(xué)異常。模型制作方法簡便，造模時(shí)間短，重復(fù)性好。

(3)比較醫(yī)學(xué)  高黏血癥是臨床上高血壓、冠心病及腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。本模型用高脂飼料喂養(yǎng)家兔、大鼠后可導(dǎo)致血液流變性異常，血液黏度增高，血小板聚集功能增強(qiáng)。較好的模擬出人類高黏血癥的血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，有應(yīng)用價(jià)值，用高脂飼料喂養(yǎng)復(fù)制高黏血癥模型，通常應(yīng)用兔、鴿、鵪鶉、肉雞等效果較好，一般經(jīng)需數(shù)周喂養(yǎng)就可產(chǎn)生明顯的高黏血癥和高脂血癥。而大鼠、小鼠或犬則較難形成高黏血癥，且高脂飼料喂養(yǎng)時(shí)間較長，但如在高脂飼料中增加蛋黃、膽酸和豬油等原料，則具有促進(jìn)作用，可縮短造模時(shí)間。

3 化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)法

1.環(huán)磷酰胺家兔模型

(1)復(fù)制方法  體重為2kg左右的實(shí)驗(yàn)兔，按10mg/ kg體重的劑量經(jīng)耳緣靜脈注射環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CY)溶液，1次/d，連續(xù)10d。給藥結(jié)束后次日采血作血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定。

(2)模型特點(diǎn)  血液動(dòng)力學(xué)測(cè)定結(jié)果顯示，模型動(dòng)物的全血黏度、血漿黏度均較正常動(dòng)物顯著升高，有體外血栓形成，紅細(xì)胞濾過指數(shù)也明顯增大。本模型制作方法簡單易行，時(shí)間短，成功率高，模型特點(diǎn)與臨床上腫瘤患者化療后出現(xiàn)的高黏血癥類似。

(3)比較醫(yī)學(xué)  臨床上惡性腫瘤患者大部分具有血液流變學(xué)明顯異常，即化療后患者血液處于濃、黏、聚狀態(tài)，這種狀態(tài)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的形成具有重要影響。環(huán)磷酰胺誘發(fā)動(dòng)物高黏血癥的機(jī)制可能為：環(huán)磷酰胺作為烷化劑，可通過本身結(jié)構(gòu)中的烴基與機(jī)體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的某些重要成分或紅細(xì)胞膜上的某些基團(tuán)起烴化反應(yīng)，從而造成紅細(xì)胞內(nèi)黏度增加，紅細(xì)胞變形能力也隨之降低；同時(shí)還可能與其可增加纖維蛋白原和增強(qiáng)某些凝血因子的活性因素有關(guān)。應(yīng)用 CTX后可導(dǎo)致模型兔的血液動(dòng)力學(xué)明顯異常，使血液處于高黏滯狀態(tài)。本模型較好的模擬了化療患者高黏血癥的病理特點(diǎn)，對(duì)研究化療患者高黏血癥的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防具有的應(yīng)用價(jià)值。

2.高分子右旋糖酐大鼠模型

(1)復(fù)制方法  體重約為200g的實(shí)驗(yàn)大鼠，按0.8ml/100g體重的劑量經(jīng)大鼠尾靜脈快速注射10％高分子右旋糖酐(HMD，分子量40萬)，1次/d，連續(xù)注射3d，然后采血作血黏度、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)(CEC)、血漿內(nèi)皮素(ET)及一氧化氮(NO)測(cè)定。

(2)模型特點(diǎn)  靜脈注射HMD后，模型大鼠的血黏度、 CEC和ET測(cè)定值均顯著高于正常大鼠，但NO則低于正常大鼠。HMD進(jìn)入血液后可被紅細(xì)胞吸附，導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，造成微血管中微血栓形成，出現(xiàn)微循環(huán)障礙。有研究表明， HMD可使血液中紅細(xì)胞凝聚性提高2.5倍。本模型復(fù)制方法簡單易行，造模時(shí)間短，成功率高，且癥狀出現(xiàn)迅速。造模注射HMD時(shí)應(yīng)快速注射，否則可能很快被血液稀釋，影響造模效果。

(3)比較醫(yī)學(xué)  高黏血癥是冠心病、高血壓、腦卒中以及糖尿病腎病等疾病的常見并發(fā)癥。患者由于血液黏稠度增高常引起微循環(huán)障礙，使心、腦、腎等重要臟器供血不足，導(dǎo)致缺氧而加重病情。本模型證實(shí)了注射HMD造成大鼠高黏血癥時(shí)，大鼠可發(fā)生心肌損傷和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，且二者功能障礙關(guān)系密切，并可進(jìn)一步引起血管收縮、血液淤滯，使血黏度增高；這種相互作用可形成惡性循環(huán)，加重微循環(huán)障礙。本模型的造模機(jī)制及病理特點(diǎn)與臨床患者的癥狀相似，可用來深入研究高黏血癥的發(fā)病機(jī)制及防治方法。

除以上幾種高黏血癥模型制作方法外，尚有低溫加高能量飼料肉雞模型、冰凍家兔模型、航天家兔模型、激怒刺激大鼠、腎上腺素大鼠模型、D-半乳糖大鼠模型等高黏血癥動(dòng)物模型，這些模型在造模方法、機(jī)制及模型特點(diǎn)方面略有差別，目前已較少用于實(shí)驗(yàn)研究。